MADRID, 22 de maio (EUROPA PRESS) –

Cientistas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) identificaram uma potencial nova estratégia para o tratamento da síndrome do X frágil, um distúrbio que é a principal causa hereditária de deficiência intelectual e autismo, conforme publicado no Revista 'Science Translational Medicine'.

Em um estudo com camundongos, os pesquisadores mostraram que a inibição de uma enzima chamada GSK3 alfa reverteu muitas das características comportamentais e celulares do X frágil. O composto de molécula pequena foi licenciado para desenvolvimento adicional e possíveis ensaios clínicos em humanos.

A partir dos estudos com camundongos, há sinais de que esse composto pode não ter as mesmas limitações que outras classes de medicamentos X frágeis que falharam em ensaios clínicos em humanos há alguns anos, explica Mark Bear, professor de neurociência Picower, um membro. do Instituto MIT Picower de Aprendizagem e Memória e um dos principais autores do estudo.

Os inibidores da GSK3 também podem ser úteis contra outras doenças nas quais a GSK3 desempenha um papel, incluindo a doença de Alzheimer, ele acrescenta.

O X frágil afeta cerca de 1 em 2.500 a 4.000 meninos e 1 em 7.000 a 8.000 meninas, e é causado por uma mutação genética de uma proteína chamada Proteína de Retardo Mental Frágil X (FMRP). Além da deficiência intelectual, os sintomas incluem epilepsia, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, hipersensibilidade ao ruído e à luz e comportamentos autistas, como bater as mãos.

O laboratório de Bear, que estuda o X frágil por cerca de duas décadas, mostrou anteriormente que a síntese protéica nas sinapses, junções especializadas entre neurônios, é estimulada por um receptor de neurotransmissor chamado receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5 ).

O FMRP normalmente regula essa síntese protéica. Quando o FMRP é perdido, a síntese protéica estimulada por mGluR5 se torna hiperativa e isso pode explicar muitos dos sintomas variados observados no X frágil.

Em estudos com ratos, Bear e outros descobriram que compostos que inibem o receptor mGluR5 poderiam reverter a maioria dos sintomas do X frágil. No entanto, nenhum dos inibidores de mGluR5 que foram testados em ensaios clínicos teve sucesso.

Enquanto isso, a equipe do MIT, juntamente com muitos outros grupos de pesquisa, tem procurado outras moléculas que poderiam ser o alvo do tratamento do X frágil.

"Nós e muitos outros laboratórios estamos trabalhando nisso e tentando entender os principais agentes moleculares. Agora, existe um número bastante grande e houve diferentes manipulações na via de sinalização que podem corrigir fenótipos X frágeis em animais", diz ele. Urso … Gostamos de nos referir a isso como um ambiente rico em objetivos. Se você não tiver sucesso terapêutico no início, terá muitos outros tiros no alvo. "

Alguns estudos sugeriram que o GSK3 era hiperativo em modelos de ratos X frágeis e que essa atividade poderia ser rejeitada com lítio. No entanto, a dose necessária de lítio tem efeitos colaterais adversos em crianças. As empresas farmacêuticas desenvolveram outros medicamentos de moléculas pequenas que inibem a GSK3, mas estes desencadearam um acúmulo de uma proteína chamada beta-catenina, que pode levar à proliferação de células cancerígenas.

A enzima GSK3 vem em duas formas, alfa e beta, então Wagner, juntamente com Edward Holson, ex-diretor de química medicinal do Stanley Center, e Edward Scolnick, cientista emérito do Stanley Center, se propuseram a desenvolver drogas que inibiriam um ou outro.

"Estudos foram publicados mostrando que se você remover seletivamente alfa ou beta, isso não provocaria o acúmulo de beta-catenina", diz Wagner. "Os inibidores da GSK3 foram testados em modelos X frágeis antes, mas nunca foram a lugar algum. parte devido ao problema de toxicidade. "

Após um exame de mais de 400.000 compostos de drogas, Wagner identificou um punhado que inibia ambas as formas de GSK3. Ao alterar levemente suas estruturas, ele criou versões que podiam selecionar seletivamente formas alfa ou beta.

O laboratório de Bear testou inibidores seletivos em camundongos geneticamente modificados sem a proteína FMRP e descobriu que o inibidor específico da GSK3 alfa eliminava um dos sintomas comuns do X frágil: convulsões induzidas por sons altos. Depois disso, eles descobriram que o inibidor alfa GSK3 também reverteu com sucesso vários outros sintomas do X frágil, enquanto o inibidor beta GSK3 não o fez.

Esses sintomas incluem superprodução de proteínas, plasticidade sináptica prejudicada, aprendizado e memória prejudicados e hiperexcitabilidade de alguns neurônios.

"Ele marcou todas as caixas que esperávamos inibir o mGluR5 ou a via de sinalização a jusante", lembra Bear. "É realmente surpreendente que se você puder corrigir a síntese protéica em excesso com um composto de drogas, você corrigirá uma dúzia de outras. fenótipos ".

Os resultados iniciais em camundongos sugerem que os inibidores da GSK3 alfa não apresentam algumas das complicações que podem ter causado a falha dos inibidores de mGluR5 em ensaios clínicos, afirma Bear. Nesses ensaios, verificou-se que os inibidores de mGluR5 causam alucinações em algumas pessoas, limitando a dose que pode ser administrada. Estudos em camundongos com inibidores de mGluR5 mostraram esse potencial de causar alucinações, mas estudos com inibidores de alfa GSK3 não demonstraram isso.

Outro efeito colateral observado em estudos em ratos com inibidores de mGluR5 é o desenvolvimento de resistência ao tratamento a longo prazo para alguns dos sintomas do distúrbio. "Não sabemos se os ensaios de mGluR falharam devido à resistência ao tratamento, mas é uma hipótese viável", admite Bear. "O que sabemos é que, com o inibidor alfa GSK3, não o vemos em camundongos, na medida em que que nós o analisamos. "

Os inibidores da GSK3 também podem ser promissores para o tratamento de outras doenças nas quais a GSK3 desempenha um papel. Em um estudo da Science Translational Medicine publicado no ano passado, também em co-autoria de Wagner, pesquisadores do Broad Institute e do Dana-Farber Cancer Institute mostraram que os inibidores seletivos da GSK3 podem ser eficazes contra a leucemia mielóide aguda. [19659003] A GSK3 também pode ser um alvo potencial para o tratamento da doença de Alzheimer, já que é responsável pela fosforilação da Tau, uma proteína formadora de emaranhados no cérebro de pacientes com Alzheimer.

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