MADRID, 28 de dezembro (EUROPA PRESS) –

Pesquisadores do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e do CIBER-BBN, liderados por Núria Montserrat, em colaboração com pesquisadores da Universidade da Pensilvânia e do Instituto de A Gwangju Science and Technology identificou os genes responsáveis ​​pela doença renal crônica e mostrou que é possível reverter essa deficiência, abrindo assim uma possível rota terapêutica contra danos renais, conforme publicado na revista 'Cell Metabolism'.

A doença renal crônica afeta mais de 697 milhões de pessoas em todo o mundo. No total, estima-se que 1,2 milhão de pessoas morrem a cada ano desta doença, sendo responsável por quase 5% de todas as mortes anuais em todo o mundo. Apesar desses números, até agora os mecanismos biológicos por trás dessa condição eram desconhecidos, devido à complexidade estrutural e funcional do rim.

Assim, fazendo uso de técnicas inovadoras, como o sequenciamento de RNA em nível celular Em uma base individual, os pesquisadores decifraram o papel crucial que os genes do metabolismo lipídico desempenham na proteção contra a insuficiência renal crônica. Para isso, as análises foram realizadas com modelos animais e minirrins humanos, onde os resultados foram validados usando quase cem amostras de pacientes.

O PROCESSO DE ESTUDO

Em adultos saudáveis, cada um dos rins contém um em média 1,5 milhão de néfrons, as unidades funcionais básicas do rim que filtram constantemente os resíduos do sangue. Dentre as diferentes células que compõem essas unidades de filtração, as células epiteliais do túbulo proximal do néfron são responsáveis ​​pela reabsorção de água e solutos, representando 90 por cento da massa renal total. Em quase todos os casos de doença renal crônica, ocorrem danos nessas células, mas até agora não se sabia quais mecanismos celulares eram responsáveis ​​por tal disfunção.

Por sequenciamento do RNA de cada um dos milhares de células presentes no rim, os pesquisadores observaram, pela primeira vez, diferenças importantes entre células saudáveis ​​e doentes do túbulo proximal. Especificamente, nos rins de camundongos com doença renal crônica, eles detectaram que uma proporção maior das células do túbulo proximal apresentava uma assinatura molecular diferente daquela encontrada nos rins de animais saudáveis.

Diante dessas observações, os pesquisadores do IBEC Eles deram um passo além e, usando minirrins humanos, demonstraram que essas mudanças se deviam à diminuição da expressão de alguns dos genes que regulam o metabolismo lipídico nas células do túbulo proximal. Além disso, "graças a uma abordagem multidisciplinar, utilizando modelos animais e minirrins humanos que geramos por meio da bioengenharia no IBEC, descobrimos que, corrigindo essa deficiência, as células do túbulo proximal poderiam recuperar sua função nos diferentes modelos de estudo", explica o médico. Montserrat.

TÉCNICAS DE ANÁLISE INOVADORAS: ENGENHARIA CELULAR E GENÉTICA

Portanto, combinando o sequenciamento de RNA no nível de célula individual e o uso de bioengenharia para produzir minirrins, foi possível identificar a nível celular as principais diferenças entre rins saudáveis ​​e doentes.

Minirrins humanos (também chamados de organóides renais) são bioengenharia a partir de células-tronco humanas e capturam alguns aspectos da complexidade deste órgão real. Já em abril último eles demonstraram sua eficácia como modelo de estudo ao utilizá-los para decifrar em tempo recorde como o SARS-CoV-2 interage e infecta as células desses minirrins, além de identificar uma terapia que visa reduzir a carga viral. [19659002] Neste estudo, a sequenciação de RNA ao nível de célula individual das amostras de minirrim foi realizada no laboratório do Dr. Felipe Prósper, da CIBERONC, da Clínica da Universidade de Navarra e da Universidade CIMA de Navarra. “O rim tem mais de 23 tipos de células diferentes”, explica o Dr. Montserrat. “Há alguns anos era necessário examinar várias amostras separadamente para obter as informações, o que podia levar anos de trabalho, agora essas mesmas informações podem ser obtidas em poucos dias”, e acrescenta que “com o sequenciamento de RNA de cada uma células renais e usando várias amostras, podemos identificar quais genes são diferencialmente expressos em cada uma das células. "

Ao estudar essas diferenças, os pesquisadores identificaram que a disfunção do túbulo proximal é a consequência da desregulação de uma via metabólica chave. . Especificamente, em amostras de camundongos doentes, também foi encontrada uma proporção maior de células imaturas. “Sabe-se que uma pequena proporção das células dos túbulos proximais do rim exibe um comportamento semelhante ao das células-tronco”, diz a pesquisadora do IBEC e coautora do estudo, Carmen Hurtado del Pozo. “Quando ocorre lesão renal, o túbulo proximal tende a responder muito rapidamente, pois pode restaurar as partes do néfron que foram lesadas. No entanto, durante a doença renal crônica, essas células perdem sua capacidade regenerativa”, afirma o Dr. Montserrat.

O PAPEL DE PROTEÇÃO DO METABOLISMO EM DANOS RENAS

Este trabalho identificou os genes metabólicos que são desativados quando o rim é submetido a danos crônicos, perdendo a "assinatura" saudável nas células do túbulo proximal rim. Para essa assinatura, o receptor alfa de estrogênio (ESRRa) é um dos marcadores com papel mais relevante.

“Esses genes são especialmente importantes para as células do túbulo proximal, pois precisam ter um metabolismo muito ativo. Na verdade, depois das células do coração, são essas células que têm a maior necessidade de energia em nosso corpo ”, explica o coautor do estudo. "Quando a expressão dos genes que controlam o metabolismo lipídico diminui, o rim perde sua capacidade de responder aos danos", acrescenta o Dr. Hurtado del Pozo.

Ao gerar minirrins, os pesquisadores foram capazes de simular condições de cultura, a fim de manipular os níveis de ESRRa nas células desses miniorgãos. Quando o ESRRa foi ligado novamente, o túbulo proximal pareceu recuperar sua função. Tais observações ocorreram em modelos animais que os colaboradores da Universidade da Pensilvânia, que há dois anos já publicaram, pela primeira vez, o uso de sequenciamento de RNA em nível de célula individual em rins de camundongos saudáveis.

Seu trabalho mostra que a combinação de tecnologias emergentes, como sequenciamento de RNA em nível de célula única e miniorgãos, pode ser muito vantajosa no avanço da pesquisa biomédica. Este estudo propõe que, junto com ESRRa, existem outros receptores nucleares que podem atuar, no futuro próximo, como alvos terapêuticos para reverter a doença renal crônica.

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