MADRI, 30 de junho (EUROPA PRESS) –

Pesquisadores descobriram que as populações do Mediterrâneo podem ser mais suscetíveis a doenças auto-inflamatórias devido à pressão evolutiva para sobreviver à peste bubônica. O estudo, conduzido por cientistas do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI), parte dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, determinou que variantes genômicas específicas que causam uma doença chamada febre familiar do Mediterrâneo (FMF) também podem conferir resistência aumentada à praga.

Os pesquisadores sugerem na revista 'Nature Immunology' que, devido a essa vantagem potencial, variantes genômicas que causam FMF foram positivamente selecionadas para populações mediterrâneas por séculos.

Por séculos, Uma batalha evolutiva foi travada entre o sistema imunológico humano e os microorganismos que tentam invadir nossos corpos. Os micróbios afetam o genoma humano de várias maneiras. Por exemplo, eles podem influenciar algumas das variações genômicas que se acumulam nas populações humanas ao longo do tempo.

"Nesta era de uma nova pandemia, é sempre essencial compreender a interação entre micróbios e humanos", diz o Dr. Dan. Kastner, diretor científico da NHGRI e co-autor do artigo – "Podemos testemunhar a evolução que se desenrola diante de nossos olhos".

Um desses micróbios é 'Yersinia pestis', o agente bacteriano responsável por uma série de epidemias de peste. Bubônico bem documentado que causou mais de 50 milhões de mortes. O FMF, como a peste, é uma doença antiga.

É a síndrome periódica da febre mais comum e seus sintomas incluem febre recorrente, artrite, erupções cutâneas e inflamação dos tecidos que revestem o coração, os pulmões e os órgãos. ABDÔMEN. Também pode levar à insuficiência renal e à morte se não tratada. Ocorre em toda a região do Mediterrâneo e afeta principalmente populações turcas, judias, armênias e árabes.

As variantes genômicas no gene MEFV causam FMF. MEFV codifica uma proteína chamada pirina. Em pessoas saudáveis, a pirina desempenha um papel na resposta inflamatória do corpo. A pirina é ativada quando há uma resposta imune (por exemplo, no caso de uma infecção). A pirina aumenta a inflamação e a produção de moléculas relacionadas à inflamação.

Por outro lado, os pacientes com FMF produzem pirina anormal devido a variantes genômicas (mutações) no gene MEFV. A pirina mutada não precisa de uma infecção ou outro gatilho imunológico para ativar; ao contrário, pode predispor diretamente as pessoas a episódios aparentemente não provocados de febre e inflamação.

As mutações no MEFV também têm outras propriedades comuns. Os pesquisadores descobriram que pessoas com apenas uma cópia de uma variante genômica do MEFV que causa o FMF não contraem a doença. Além disso, antes do tratamento efetivo, aqueles com duas cópias têm uma alta taxa de mortalidade aos 40 anos de idade, mas geralmente vivem o suficiente para ter filhos.

Apesar da menor taxa de sobrevivência, quase 10% de turcos, judeus, árabes e armênios carregam pelo menos uma cópia de uma variante genômica que causa FMF. Se o acaso fosse o único fator, essa porcentagem seria muito menor.

Os pesquisadores propuseram que essa porcentagem maior fosse uma conseqüência da seleção natural positiva, um processo evolutivo que impulsiona um aumento de variantes e características genômicas específicas que são vantajosas.

"Assim como o traço falciforme é positivamente selecionado porque protege contra a malária, especulamos que a pirina mutante no FMF possa ajudar a população do Mediterrâneo de alguma forma, protegendo-a de alguma infecção mortal", observa Jae Jin Chae, principal autor do artigo e cientista do Departamento de Genômica para Doenças Metabólicas, Cardiovasculares e Inflamatórias da NHGRI.

A equipe voltou-se para 'Yersinia pestis', a bactéria causadora da peste bubônica, quanto possível candidato a conduzir a seleção evolutiva de mutações do FMF na população do Mediterrâneo, que contém uma molécula específica geral que suprime a função da pirina em indivíduos saudáveis. Ao fazer isso, o patógeno suprime a resposta inflamatória do corpo à infecção. Dessa maneira, o corpo não pode se defender.

Os pesquisadores ficaram impressionados com o fato de que 'Yersinia pestis' afeta a proteína que é mutada no FMF. Eles consideraram a possibilidade de que variantes genômicas causadoras de FMF possam proteger indivíduos da peste bubônica causada por 'Yersinia pestis'.

A idéia de que a evolução levaria uma doença de um grupo a lutar contra outro pode parecer contraditória. . Mas se resume a qual é a opção menos ruim.

A taxa média de mortalidade de pessoas com peste bubônica por séculos foi de até 66%, enquanto, mesmo com uma frequência portadora de 10%, menor que 1% da população tem FMF. Teoricamente, as probabilidades evolutivas são a favor deste último.

Mas primeiro, a equipe teve que verificar se duas das variantes genômicas que causam a FMF sofreram seleção positiva nas populações mediterrâneas.

Para isso, eles conduziram análises Genética em uma grande coorte de 2.313 indivíduos turcos. Eles também examinaram os genomas de 352 amostras arqueológicas antigas, incluindo 261 de antes da era cristã. Os pesquisadores testaram a presença de duas variantes genômicas causadoras de FMF em ambos os grupos de amostras.

Eles também usaram princípios de genética populacional e modelos matemáticos para prever como a frequência das variantes genômicas causadoras de FMF mudou ao longo de gerações.

"Descobrimos que ambas as variantes genômicas causadoras de FMF surgiram há mais de 2.000 anos, antes da peste justiniana e da peste negra. Ambas as variantes foram associadas a evidências de seleção positiva", diz Elaine Remmers, pesquisadora associada do NHGRI. Ramo da Genômica de Doenças Metabólicas, Cardiovasculares e Inflamatórias.

Em seguida, os pesquisadores estudaram como 'Yersinia pestis' interage com variantes genômicas que causam FMF. Eles coletaram amostras de glóbulos brancos específicos de pacientes com FMF. Além disso, eles coletaram amostras de pessoas que carregam apenas uma cópia das variantes genômicas (portanto, não contraem a doença).

A equipe descobriu que 'Yersinia pestis' não reduz a inflamação nos glóbulos brancos adquiridos de pacientes com FMF e pessoas com uma cópia de variantes genômicas que causam FMF. Essa descoberta contrasta fortemente com o fato de que a Yersinia pestis reduz a inflamação nas células sem mutações associadas ao FMF.

Eles pensaram que, se a 'Yersinia pestis' não reduzir a inflamação em pessoas com FMF, talvez isso possa aumentar a inflamação. sobrevida do paciente quando infectado com o patógeno. Para testar essa hipótese, eles desenvolveram camundongos geneticamente modificados com variantes genômicas que causam FMF.

Eles infectaram camundongos saudáveis ​​geneticamente modificados com 'Yersinia pestis' e seus resultados mostraram que camundongos infectados com a variante genômica que causa FMF aumentaram significativamente a sobrevida em em comparação com camundongos infectados saudáveis.

Esses achados, em combinação, indicam que, ao longo dos séculos, variantes genômicas causadoras de FMF positivamente selecionadas nas populações turcas desempenham um papel no fornecimento de resistência à infecção por 'Yersinia pestis' . Resta ver se o mesmo se aplica a outras populações mediterrânicas. O estudo fornece informações sobre a influência inesperada e duradoura dos micróbios na biologia humana.

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